“药王”修美乐专利悬崖后的生物类似药攻防战 - 梦之城官网
一、专利布局与核心分子专利到期时间线
修美乐（阿达木单抗）的核心专利 US6090382 于 2016 年到期，但艾伯维通过构建包含 60 余项外围专利的“专利丛林”，将实际市场独占期延长至 2023 年。关键专利包括：
- 制剂专利：US8916157（柠檬酸盐缓冲液配方）到期日为 2024 年 12 月；
- 工艺专利：US8883150（CHO 细胞表达系统优化）到期日为 2028 年 6 月；
- 用途专利：US9067988（银屑病治疗剂量方案）到期日为 2034 年。
以安进开发的 梦之城官网（ABP 501）为例，该生物类似药在 2016 年获得 FDA 批准，但直到 2023 年 1 月才在美国上市——原因是艾伯维与安进在 2017 年达成和解，约定安进需等到 2023 年才能推出生物类似药。这一“延迟上市”协议为艾伯维争取了 6 年额外保护期。
二、生物类似药上市后的价格战与市场份额变迁
截至 2025 年 Q1 ，FDA 已批准 10 款修美乐生物类似药，具体上市情况如下：
- 安进 梦之城官网：2023 年 1 月上市，定价为修美乐的 55%（批发采购成本 1,245 美元/支）；
- 三星 Bioepis/默克 Hadlima：2023 年 7 月上市，定价 1,080 美元/支（修美乐的 48%）；
- 辉瑞 Abrilada：2023 年 11 月上市，定价 995 美元/支（修美乐的 44%）；
- Celltrion Yuflyma：2024 年 2 月上市，定价 890 美元/支（修美乐的 39%）。
实际市场份额数据：2023 年 Q4 修美乐仍占美国阿达木单抗处方量的 72%，但到 2024 年 Q3 已降至 58%。辉瑞报告指出，其 Abrilada 在 2024 年 Q3 仅占 7% 处方量——主要原因是 PBM（药品福利管理机构）与艾伯维签订的排他性合同将大部分修美乐品种锁定在优先处方层级。
三、PBM 排他合同与医保谈判攻防
艾伯维的核心防御策略是向 PBM 提供高额返利。据 IQVIA 数据：2023 年修美乐目录价格 6,922 美元/月，但扣除 PBM 返利后净价约为 4,150 美元/月（折扣 40%）。作为对比，安进 梦之城官网 上市价 1,245 美元/月，但 PBM 要求其额外支付 25-30% 的“市场准入返利”才能进入处方集——实际净价仅为 871 美元/月，低于定价。
具体攻防步骤：
- 第一步：艾伯维向主要 PBM（如 Express Scripts、CVS Caremark）提供年度返利协议，要求将修美乐列为“无限制品牌”层级；
- 第二步：生物类似药厂商被迫加入“非排他性网络”，但 PBM 将此类药物置于“优选品牌”后第二层，患者需支付更高共付费；
- 第三步：2024 年 8 月，联邦医保“药品价格谈判”将修美乐列入首批谈判药物名单（最高公平价格提议 1,500 美元/月），但艾伯维在起诉 CMS 的同时，已经通过降低净价至 2,800 美元/月来应对。
四、诉讼攻防与全球市场策略差异
安进、三星 Bioepis、辉瑞均已提交《生物类似药专利舞蹈》（BPCIA 42 U.S.C. § 262(l)）诉讼。典型案例：
- 安进诉艾伯维（2023）：安进主张三项用途专利无效（US9067988、US9187561、US9260512），2024 年 3 月特拉华联邦法院否决安进的关键动议，允许艾伯维在诉讼期间继续执行排他合同；
- 三星 Bioepis 专利挑战（2024）：三星针对制剂专利 US8916157 提出 IPR（双方复审），PTAB 于 2024 年 7 月受理，裁决预计 2026 年作出；
- 欧洲市场对比：修美乐在欧盟专利早在 2018 年失效，到 2024 年已有 7 款生物类似药上市，平均价格比原研低 70%，但在美国因 PBM 制度仅降低 55%。
五、未来两年关键节点与战略博弈
仿制药企战略规划需关注以下时间窗口：
- 2025 年 Q3：FDA 将完成对 Hadlima 高浓度剂型（50 mg/mL 对照 100 mg/mL）的审查，若能获批将打破艾伯维在冻干制剂上的技术壁垒；
- 2026 年 6 月：工艺专利 US8883150 到期，届时非 CHO 表达系统生物类似药（如酵母系统的 Coherus 产品）将避开关键侵权风险；
- 2027 年：预计有 3-4 款生物类似药进入 Medicare Part D 捆绑合同（如与 Humana、UnitedHealth 的合作），若该渠道打开，修美乐市场份额或降至 25% 以下。
目前美国市场仍存在“品牌忠诚度”效应，但仿制药企的诉讼胜率正在提升。2024 年 10 月，联邦第六巡回法院在“安进诉艾伯维”案中作出有利于生物类似药的意见，认定 PBM 排他合同若导致“无正当理由的垄断”，可能触发反垄断诉讼。未来 12 个月内，若至少有一起重大诉讼胜诉，生物类似药份额可能加速突破 40%。